白细胞介素6（IL-6）是一种由184个氨基酸组成的小糖蛋白。其分子量为21–28kDa，具有四螺旋束结构^[1]。IL-6由各种类型的淋巴和非淋巴细胞产生，包括T细胞、B细胞、单核细胞、成纤维细胞、角质形成细胞、内皮细胞、系膜细胞，如图1所示^[2]。IL-6是一种多效性细胞因子，不仅参与免疫应答，还参与炎症、造血、骨代谢、胚胎发育等基本过程^[3]。

图1 产生IL-6的细胞和IL-6的生物活性

分类及介绍

IL-6家族包括多个成员：IL-6、抑瘤素M（OSM）、白血病抑制因子（LIF）、IL-11、IL-27、IL-31、纤毛神经营养因子（CNTF）、心肌营养因子1（CTF1）和心肌营养因子样细胞因子1（CLCF1）。它们有细胞增殖、分化和存活，抑制肿瘤细胞的侵袭、转移和血管生成等功能。

OSM最初被描述为一种生长调节剂，可抑制不同肿瘤细胞的增殖，但不抑制正常人成纤维细胞的增殖。它在造血、间充质干细胞分化、肝脏再生、心脏重塑、炎症、伤口愈合、纤维化和新陈代谢中发挥多种功能。主要的OSM生产者是活化的单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞和树突状细胞。相反，它的特异性受体OSMR在大多数非造血间充质细胞（如内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、脂肪细胞、成骨细胞）以及来自许多器官的肝细胞、神经胶质细胞、间皮细胞和上皮细胞中广泛表达。

LIF被描述为M1小鼠髓系白血病细胞中的抗增殖和促分化细胞因子。LIF几乎由所有健康组织和细胞类型产生，同样的普遍表达也适用于其特异性受体LIFR^[4]。

IL-11是一种结构独特的细胞因子，由成骨细胞、滑膜细胞、成纤维细胞、软骨细胞、滋养细胞和培养中的许多其他细胞类型分泌，通过刺激造血和血小板生成、调节巨噬细胞分化和赋予肠道粘膜保护来发挥多效性活性^[5]。

IL-27由树突细胞、巨噬细胞和B细胞分泌，具有抗病毒活性，可调节针对病毒的先天性和适应性免疫反应，通过诱导IL-21促进辅助性T细胞的发育，从而调节B细胞功能^[6]。

IL-31由巨噬细胞、树突状细胞和嗜酸性粒细胞分泌。IL-31通过由IL-31受体A（IL-31RA）和抑瘤素M受体β组成的异二聚体受体发出信号。IL-31是一种有效的致瘙痒细胞因子，还通过下调丝聚蛋白、内卷积蛋白和细胞角蛋白10等的表达来直接抑制角质形成细胞的分化，从而导致表皮屏障功能的破坏^[7]。

CNTF可以保护视锥光感受器免于退化，并促进退化锥体中外段的再生。除了光感受器外，CNTF还对视网膜神经节细胞（RGC）具有神经保护作用^[8]。

功能或作用机制

白细胞介素-6受体(IL-6R)信号通路激活后，Janus激酶(JAK)/信号转导子和转录激活因子3(STAT3)通路和JAK-SH2结构域酪氨酸磷酸酶2(SHP2)-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路均被激活。

JAK与gp130的细胞质结构域永久结合。当IL-6与其受体结合时，JAK被激活，导致STAT3磷酸化和STAT3同源二聚体的产生。然后，该复合物易位到细胞核，在那里它通过转录活性影响IL-6反应基因（如急性期蛋白）的表达。

IL-6还激活MAPK信号通路。SHP2与酪氨酸759基序处磷酸化的gp130结合有助于MAPK级联反应，导致MAPK激活，从而磷酸化并激活不同的转录因子。

STAT3依赖的IL-6R信号通路会诱导表达细胞因子信号传导抑制因子1(SOCS1)和SOCS3基因。SOCS1直接与活性JAK结合，抑制其催化活性。另一方面，SOCS3在酪氨酸759位点与磷酸化的gp130结合，并充当阻止JAK激活的负反馈回路^[9]。

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