通路浅析 细胞凋亡
细胞凋亡（Apoptosis）指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，它并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。
【细胞凋亡机制浅析】
细胞凋亡是细胞程序性死亡中特有的一种细胞死亡方式，为了维持内环境稳定，细胞在一系列内源性基因调控下发生的自然或生理性死亡过程。在形态学上，凋亡表现为核浓缩、细胞质密度增高、染色质凝聚、核膜破裂、核内DNA断裂、细胞集聚成团、形成凋亡小体（Apoptosome）等特征，这些凋亡小体最终被巨噬细胞清除，不会引起周围细胞的炎症反应。分子水平上，半胱天冬蛋白酶活化后发生凋亡蛋白酶的层叠级联反应，从而引发不可逆的细胞凋亡。
细胞凋亡常被看作是机体免疫反应过程或者细胞在遭受疾病或毒害过程中的一种自我防御机制。细胞凋亡是受多基因控制的一种编程性死亡，细胞凋亡的发生是由许多相互关联的过程控制的。“外源性”途径涉及分别通过其特异性配体，如TNF-α、FasL或TRAIL，刺激位于细胞表面的肿瘤坏死因子（TNF）受体亚家族成员，如TNFRI、CD95/Fas或TRALR（死亡受体）。“内源性”途径主要由非受体刺激激活，如DNA损伤、内质网应激、代谢应激、紫外线辐射或生长因子剥夺。“内源性”途径中的中心事件是线粒体外膜透化（MOMP），它导致细胞色素C的释放。这两个途径在效应caspase水平上汇合，如caspase-3和caspase-7。第三个主要途径是由CTL（细胞毒性T细胞）和NK（自然杀伤）细胞释放的细胞毒性颗粒成分（例如Perforin和Granzyme B）启动的。类似于caspases，Granzyme B在天冬氨酸残基后切割其底物，这表明该蛋白酶具有直接激活胱天蛋白酶家族成员的能力。正是促凋亡和抗凋亡信号之间的平衡最终决定了细胞是否会发生凋亡、存活或增殖。
【细胞凋亡相关靶点】
01 TNF Receptor
肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor, TNF）是细胞凋亡、炎症和免疫的主要介质，它与多种人类疾病的发病机制有关，包括癌症、类风湿性关节炎等。TNFR可分为两种TNF受体TNFR1和TNFR2，其中，细胞凋亡或坏死的诱导主要是通过TNFR1来实现的，TNFR1也被称为死亡受体。TNFR1是在胞质尾区包含死亡结构域（DD）。通过配体与相应的包含死亡结构域的受体结合可以招募胞内含有死亡结构域的受体，例如FADD/MORT1和TRADD，它们一起构成了所谓的死亡诱导信号复合物（DISC）。这些分子导致caspase活化，诱导细胞凋亡，但也可以招募TRAF的家庭成员。
02 Caspase
Caspase是一个半胱氨酸蛋白酶家族，在细胞凋亡（程序性细胞死亡）、坏死和炎症中起重要作用。有两类Caspase，一类为执行者（effector），如Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7，它们可直接降解细胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化（autocatalytic）或自剪接的方式激活；另一类为启动者（initiator），如Caspase-8、Caspase-9，受到信号刺激能通过自剪接而激活，然后引起Caspase级联反应，如Caspase-8可依次激活Caspase-3、Caspase-6、Caspase-7。启动蛋白（initiator）和效应蛋白（effector）分别在死亡信号转导的上游和下游发挥作用。
03 IAP
IAP (Inhibitor of apoptosis，凋亡抑制蛋白)是细胞内能够抑制凋亡的一类蛋白质家族。它既可以阻断细胞凋亡信号通路，又可以促进细胞存活，在逃避细胞凋亡中发挥重要作用。IAP蛋白家族成员在癌症中经常过度表达，并有助于肿瘤细胞存活、化疗耐药、疾病进展和预后不良。靶向关键的细胞凋亡调节因子，如IAPs，是开发新型癌症治疗方法的一种有吸引力的治疗方法。
04 p53
p53肿瘤抑制因子是对多种细胞损伤的生长停滞、衰老和凋亡的主要介质，可以促进细胞凋亡。通过Bax/Bcl2，Fas/Apol，IGF-BP3等蛋白，p53可完成对细胞凋亡的调控作用。Bcl-2可阻止凋亡形成因子如细胞色素C等从线粒体释放出来，具有抗凋亡作用，而Bax可与线粒体上的电压依赖性离子通道相互作用，介导细胞色素C的释放，具有凋亡作用，p53可以上调Bax的表达水平，以及下调Bcl-2的表达共同完成促进细胞凋亡作用。P53还可通过死亡信号受体蛋白途径诱导凋亡。
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